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Lunes, 11 Julio 2022

FISIOLOGIA EXPERIMENTAL. Investigadora del IFISE CONICET fue reconocida con el Premio TOYP Argentina.

Se trata de María Paula Ceballos,  una joven científica que investiga los mecanismos involucrados en la resistencia de células tumorales de cáncer de hígado al fármaco más empleado en esta enfermedad.

El 10 de julio pasado en la ciudad de Villa María, Córdoba; Paula Ceballos recibió el premio TOYP Argentina por sus antecedentes académicos y por su investigación actual. Fue seleccionada en la categoría “Desarrollo Científico y Tecnológico” junto a las demás personas elegidas de las diferentes provincias de Argentina.
La convocatoria fue una sorpresa para ella ya que venía de obtener en noviembre de 2021 el premio TOYP Santa Fe, en la misma categoría. El nombre de este premio deriva de su sigla en inglés: Ten Outstanding Young Person. Se trata de un programa de JCI -Junior Chamber International-, una organización no gubernamental con presencia en más de 120 países, que fomenta la participación de jóvenes entre 18 y 40 años cuya propuesta pueda crear un cambio positivo en el mundo.
Ceballos nació en Paraná, Entre Ríos y cursó sus estudios en la escuela Normal de dicha ciudad. Al terminar la secundaria decidió estudiar Licenciatura en Biotecnología gracias a su profesora de Biología de tercer año. En ese momento había descubierto que le gustaba la investigación y, particularmente, lo relacionado a la salud humana. Hasta allí no había escuchado hablar sobre biotecnología y fue su profesora quien la incentivó a buscar información. Así fue que comenzó su carrera universitaria, sin saber muy bien con qué se iba a encontrar. Pero rápidamente sintió que estaba en el camino correcto, afirmando su pasión por el descubrimiento científico. Hoy es investigadora en el Instituto de Fisiología Experimental de Rosario (IFISE, CCT Rosario CONICET-UNR).

Los antecedentes presentados ante el jurado

Ceballos nos cuenta que, para aceptar la postulación, el jurado no evalúa un proyecto puntual sino toda la trayectoria de la persona. Así es que expuso su derrotero académico: se recibió de biotecnóloga, en su tesis de grado trabajó en el área de Bioquímica Clínica, en la facultad, bajo la dirección de Sergio Ghersevich de la Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas, UNR. En su proyecto de entonces analizaba la presencia de células tumorales en circulación en muestras de sangre de pacientes con cáncer de mama. Sobre esto, manifestó que con un método muy sensible lograban detectar una proteína que sólo se expresa en mama, y si aparecía en sangre era porque había presencia de células malignas. Incluso, ahondó Ceballos, que a veces la detectaban tempranamente en pacientes que no tenían metástasis. Asimismo, en su proyecto de grado, evaluaba cómo las terapias antitumorales afectan el ADN no sólo de las células tumorales sino de las sanas. Entonces si la paciente ya tenía un daño basal, a veces la terapia empeoraba su salud. Explica que le interesaba hacer foco en la importancia de las terapias personalizadas. “Eso fue la tesina”, concluye.
A raíz de lo investigado en su tesis de grado, despertó en ella interés el área de oncología. Por lo cual ingresó a hacer su tesis de doctorado en el IFISE, bajo la dirección de Cristina Carrillo, directora a su vez del instituto.
Carrillo y su equipo venían trabajando con modelos de cáncer de hígado. Ceballos se incorpora y comienza a ocuparse de modelos in vitro de este tipo de cáncer, utilizando líneas celulares de hepatocarcinoma de origen comercial. Comienza a trabajar en nuevas técnicas para evaluar el efecto de diferentes tratamientos e intentar que las células malignas proliferen menos y mueran más.
Sus antecedentes no terminan allí. Luego realiza un posdoctorado y comienza su propia línea de investigación, ingresando finalmente a la Carrera de Investigador Científico y Tecnológico del CONICET. Se enfoca en mejorar la eficacia del Sorafenib, que es el fármaco más empleado para tratar el hepatocarcinoma.
En relación a ello, especificó la doctora que las terapias utilizadas hoy en día sólo pueden prolongar alrededor de tres meses la vida de los pacientes porque generalmente las células tumorales se vuelven resistentes a las terapias y dejan de responder. Entonces, asevera Ceballos: “Yo estaba interesada en evaluar ese mecanismo de resistencia, en cómo hacer para reducir esa barrera de la célula y que Sorafenib actuara mejor”.
En ese camino, cuenta que buscando en la literatura encontró la existencia de unas enzimas llamadas Sirtuinas; las cuales aumentan su expresión en varios tipos de cáncer. En el de hígado su expresión se encuentra aumentada y eso contribuye a la resistencia que las células generan a la droga (Sorafenib). “Entonces lo que empecé a hacer fue combinar inhibidores de esas enzimas con Sorafenib y ver qué pasaba cuando trataba las células”. Así notó que la combinación del Sorafenib con un inhibidor de Sirtuinas mejoraba la respuesta de las células tumorales al tratamiento.
Una vez en esta instancia, buscó un modelo más realista: “No quería quedarme con un cultivo tradicional en monocapa, en el cual las células se adhieren al plástico y crecen en 2D”, aclara. Y ahondó que eso está lejos de lo que ocurre en un tumor. Para acercarse un poquito más, y buscar un modelo pre clínico, pero más relevante clínicamente, “puso a punto” en el instituto donde trabaja, un modelo de cultivo en tres dimensiones. Este se llama esferoide y adquiere muchas de las propiedades de las células tumorales en vivo, esto es, como estarían en su entorno real.

Actualmente

“Lo que estamos haciendo ahora es avanzar todavía un poquito más en complejidad y acercarnos más al tumor en vivo”, profundiza Ceballos. Para ello explica que combinan en esa esfera tres tipos celulares distintos. No sólo la maligna sino también células del ambiente tumoral. Se llaman células estromales que, en el tumor en vivo, forman parte de éste y contribuyen a la malignidad, favoreciendo la proliferación, migración, invasión y resistencia a las terapias. “Entonces ahora generamos un cultivo mixto en 3D donde tenemos células de hepatocarcinoma; células endoteliales que en vivo son las que generan los vasos sanguíneos, -las que están implicadas en la angiogénesis y en que el tumor haga metástasis y se disemine-; y células hepáticas esteladas que también son muy importantes en el ambiente tumoral, porque generan componentes y factores que estimulan a las células endoteliales y tumorales, favoreciendo la progresión del tumor”.

Ese logro fue un gran estímulo porque Paula Ceballos y su equipo alcanzaron su propósito de “poner a punto” –como dice ella- ese modelo. Es decir, se generaron esferas más proliferantes y más malignas que las esferas cultivadas que tenía antes. “Estas responden menos a las terapias. Realmente ese ambiente tumoral no sólo favorece la progresión del tumor, sino que también hace de barrera para los medicamentos, que es lo que ocurre in vivo”, señala.
Para cerrar esta etapa, concluye que “a veces los fármacos no pueden llegar a las células blanco porque está todo ese ambiente rodeando al tumor, entonces nos parece que es un modelo que se acerca mucho más a la realidad. Estamos en este paso, caracterizando el modelo”.

El “pasito” próximo:

Ceballos explica que en una próxima etapa se encapsularán los compuestos en nanopartículas para dirigirlos específicamente a las células malignas. Para ello van a trabajar en colaboración con otro laboratorio de la facultad de Bioquímica que se encargará de encapsular los compuestos para tratar de mejorar su llegada a la célula tumoral, que se encuentra en este caso dentro de esa esfera mixta que antes hablábamos.
La vital implicancia que tendría en un organismo es que debería reducir los efectos adversos de las terapias porque iría directamente al sitio tumoral. Ya que, según nos explica, otro de los problemas de los tratamientos actuales es que, por ejemplo, Sorafenib se administra por vía oral y tiene baja biodisponibilidad, por lo que debe administrarse en altas dosis afectando también la función de los tejidos sanos; esto es, termina también distribuido en otros órganos, mientras lo que llega al tumor a veces es el 5 por ciento de lo que el paciente ingiere.
La idea de estas formulaciones es concentrar el tratamiento en los sitios tumorales. La formulación planteada por Ceballos presenta una doble ventaja; aumentar la llegada de los compuestos a las células enfermas y, una vez en el interior celular, reducir la resistencia a Sorafenib, gracias a la presencia del inhibidor de Sirtuinas. Además, debido a que el tratamiento es dirigido a las células malignas, disminuyen los efectos adversos generados sobre las células sanas.
En etapas posteriores se realizarán estudios en modelos en vivo (animales de experimentación). Por el momento, la Dra. Ceballos destaca como significativo el hecho de haber puesto en funcionamiento el cultivo mixto en 3D, que no se había realizado hasta ahora en el IFISE. Asimismo, en esta etapa están analizando qué dosis de los compuestos elegir con este nuevo modelo para que el laboratorio que va a trabajar en colaboración los pueda encapsular.
Respecto del tiempo en el que se podrá arribar a la última etapa de experimentación, la de los modelos en vivo, habla de que -idealmente- podrían ser tres o cuatro años, ya que la Pandemia retrasó el trabajo.

El valor de equipo

Por último, Ceballos, destaca la importancia del trabajo en equipo, y resalta: “Si estoy acá es por todo el grupo. Es un equipo muy lindo, siempre discutimos resultados, lo cual aporta ideas y es muy enriquecedor”. Y subraya la colaboración en cuanto a lo que denominan “trabajo en mesada” y a la corrección de proyectos y papers. “Esto no se hace de a uno”, culmina.

Actualmente, el grupo de Carrillo está conformado por los investigadores y/o docentes: Ariel D. Quiroga, María de Luján Alvarez, María Paula Ceballos y Anabela C. Ferretti, además de becarios y tesinistas.
El becario doctoral de CONICET Nicolás F. Palma es dirigido por Ceballos, y codirigido por Quiroga. Es el que lleva adelante el proyecto principal de Ceballos. Además, colabora en él Verónica I. Livore. Asimismo, Paula Ceballos dirige la tesina de la alumna Laura G. Chares, junto a Alvarez, y colabora con Aldo D. Mottino y María Laura Ruiz, codirigiendo a las becarias doctorales de Ruiz, María Bucci Muñoz y Aldana M. Gola.