El hepatocarcinoma celular (HCC) es la forma más frecuente de cáncer de hígado y es uno de los tumores más quimioresistentes y letales, debido principalmente a la resistencia de las células tumorales a los fármacos utilizados (resistencia a multidrogas o MDR).
Si bien sorafenib (Sfb) es el único quimioterápico clínicamente aprobado para tratar el HCC, solo prolonga 3 meses la mediana de la sobrevida en pacientes con esta enfermedad. Su eficacia es limitada debido en gran parte a la MDR. Además, su baja biodisponibilidad oral hace que se deban emplear altas dosis y, dada su falta de selectividad hacia las células tumorales y su baja acumulación en el tumor, muchos pacientes requieren reducción de la dosis o incluso la interrupción del tratamiento debido a severos efectos adversos.
Una de las principales causas de la MDR es la sobreexpresión de los transportadores ABC en el HCC, que expulsan a los quimioterapéuticos del interior celular, disminuyendo su eficacia.
Las sirtuinas (SIRTs) 1 y 2 están sobreexpresadas en el HCC y se vinculan con la progresión tumoral y la MDR. Mostramos en células de HCC que EX-527 (EX), un inhibidor de SIRTs 1 y 2, reduce la sobrevida y migración celular y disminuye la expresión de los transportadores ABC. Más interesante aún, EX potencia los efectos de Sfb sobre la sobrevida y migración celular, aumentando la eficacia del quimioterápico. Esto también lo observamos en cultivos 3D o esferoides, que se asemejan a nódulos tumorales y presentan una resistencia a los quimioterápicos similar, otorgándole mayor relevancia clínica a nuestros resultados.
Las nanopartículas (NPs) incrementan la eficacia antitumoral de las terapias al dirigirlas al tumor y evitan la toxicidad en los tejidos sanos reduciendo notablemente los efectos adversos. Una NP conteniendo Sfb y EX y revestida con un ligando HCC-específico aumentaría la llegada de los compuestos a las células tumorales y, una vez en el interior celular, reduciría la expresión de los transportadores ABC y la resistencia a Sfb, aumentando su eficacia. Además, el efecto antitumoral de EX también aumentaría la eficacia del tratamiento.
Estudiaremos el efecto antiproliferativo y antiangiogénico de estas NPs usando modelos preclínicos con mayor relevancia clínica: cocultivo 3D de células de HCC y estromales (in vitro) y xenoinjerto ortotópico de HCC en ratones Balb/c nude (in vivo).
Lugar de trabajo: Instituto de Fisiología Experimental (IFISE) - CONICET. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. UNR.
Investigadores responsables y contacto: Dra. María Paula Ceballos (Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.); Dr. Ariel Darío Quiroga (Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.).
Periodo de la beca y fecha de inicio: 5 años desde abril 2021.
Requisitos del postulante: estudiante a graduarse antes del 1º de abril de 2021 o graduado/a reciente en las carreras de Lic. En Biotecnología, Bioquímica, Lic. Cs. Biológicas, Cs. Médicas o carreras afines con interés en presentarse en la Convocatoria 2020 de becas doctorales del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET) previstas para mediados de año. El candidato deberá poseer conocimiento de inglés y presentar un promedio de la carrera superior a 7.
Interesados: enviar un correo electrónico a los investigadores responsables con una breve carta de motivación y CV completo, incluyendo el porcentaje de avance en la carrera, el promedio académico y el certificado analítico (con detalle de aplazos). Luego de este paso se realizará una entrevista virtual.